姜黃素的臨床研究進(jìn)展
蘇 旬1，賀秀麗2，劉秀菊3，郭京艷2，翟光喜1*
（1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東省醫(yī)科院附屬醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 250031；3.山東省立醫(yī)院西院藥劑科，山東 濟(jì)南 250022）
摘 要：姜黃素具有廣泛的藥理活性，其作為治療多種疾病的潛力藥物的研究正越來(lái)越多的引起關(guān)注。多個(gè)臨床Ⅰ期試驗(yàn)已證實(shí)，姜黃素口服安全且耐受性好；藥動(dòng)學(xué)表明，姜黃素口服不易吸收，生物利用度低。研究顯示，姜黃素治療乳腺癌、結(jié)腸癌、腸易激綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及動(dòng)脈粥樣硬化等有療效?，F(xiàn)總結(jié)了姜黃素臨床研究的報(bào)道，以冀為姜黃素的應(yīng)用研究提供參考。
關(guān)鍵詞：姜黃素；臨床研究；抗炎；抗癌
中圖分類號(hào)：R979.1+4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-979X（2012）05-0193-06
Progress of Clinical Research on Curcumin
SU Xun1, HE Xiu-li2, LIU Xiu-ju3, GUO Jing-yan2, ZHAI Guang-xi1 (1. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China; 2. Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250031, China; 3. Shandong Provincial Hospital, Jinan 250022, China)
Abstract: Curcumin has been described as a potential agent for many diseases and is attracting much more attention due to its various pharmacological activities. Several phaseⅠtrials have demonstrated curcumin is well tolerated and safe. The pharmacokinetic studies of curcumin indicated in general a low bioavailability of curcumin following oral application. Extensive research has shown that curcumin has pharmacological efficacy in breast cancer, colon cancer, IBS, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, and so on. This article summarized the related materials on clinical research of curcumin, and gave a review for application and study in the future.
Key Words: curcumin；clinical research；anti-inflammatory；anti-cancer
收稿日期：2011-05-12
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金課題（30973646）；山東省科技攻關(guān)課題（2010GWZ2020）
作者簡(jiǎn)介：蘇旬（1987-），男，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬镄聞┬虴-mail: suxunz@yahoo.com.cn
*通訊作者：翟光喜，教授，從事藥物緩控釋、靶向給藥系統(tǒng)和生物醫(yī)學(xué)納米材料及生物藥物給藥系統(tǒng)研究制度，防止耐藥菌交叉感染，控制醫(yī)院感染的發(fā)生。 E-mail: zkyjd@sdu.edu.cn
參考文獻(xiàn)
[1] 賈輔忠．銅綠假單胞菌感染的預(yù)防和治療[J]．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，1999，19（2）：74-76．
[2] National Committee for Clinical Laboratory Standards (2004): Performance and standards for antimicrobial susceptibility testing[S]//Informational supplement M100-S12. NCCLS, Wayne．
[3] 賴福才，張?jiān)ッ?，耿穗娜，等．廣州地區(qū)銅綠假單胞菌藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J]．中華醫(yī)院感染雜志，2004，14（8）：929-931．
[4] 蔣曉飛，倪語(yǔ)星．銅綠假單胞菌產(chǎn)生的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶[J]．中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2001，21（1）：6-8．
[5] 柴棟，王睿，裴斐，等．藻酸鹽抗體的制備及其對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的影響[J]．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2004，（13）：245-247．
[6] 曾吉，吳正學(xué)，郗娟，等．銅綠假單胞菌生物膜的抵抗性研究[J]．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2004，14（5）：496-498．
[7] 明德松. 銅綠假單胞菌誘導(dǎo)型內(nèi)酰胺酶的分類檢測(cè)及其臨床意義[J]．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2003，13（5）：474-478．
[8] 李紅玉，潘昆貽，伍錫泉，等．1999～2003年廣州地區(qū)銅綠假單胞菌耐藥性變遷[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（8）：750-751．
[9] Magee J T, Pritchard E L, Fitzgerald K A, et al. Antibiotic prescribing and antibiotic resistance in community practice retrospective study [J]．Br Med J, 1999, 31(6):1239 -1240．
藥姜黃具有破血行氣、通經(jīng)止痛之功效，有效成分為姜黃素（curcumin）、脫甲氧基姜黃素及雙脫甲氧基姜黃素，姜黃素是其中主要有效成分[1]。姜黃素曾作為香料和食物色素廣泛用于食品工業(yè)[2]，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。近年，姜黃素的藥理活性不斷發(fā)現(xiàn)，如抗炎、清除自由基及抗癌等[3]，其中一些藥理作用已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段?，F(xiàn)將近年國(guó)內(nèi)外有關(guān)姜黃素的臨床研究成果作一綜述，以期為姜黃素的應(yīng)用與開(kāi)發(fā)研究提供參考。
1 姜黃素在例體的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及安全耐受性
Sharma等[4]通過(guò)15例結(jié)腸癌晚期患者口服姜黃提取物，研究姜黃素的藥動(dòng)學(xué)?；颊呖诜喈?dāng)于姜黃素180 mg的提取物，HPLC測(cè)定血漿和尿液，幾乎未檢出姜黃素及其代謝產(chǎn)物，但在患者糞便中檢出姜黃素，表明患者每日口服姜黃素180 mg時(shí)，安全且耐受性好，但口服不易吸收，生物利用度低。Lao等[5]采用劑量比例遞增法（dose-escalation）研究姜黃素的最大耐受量和安全性，24例健康受試者口服姜黃素提取物粉末，劑量從500 mg依次增加至12 000 mg/次，只有7例出現(xiàn)輕微非劑量相關(guān)的毒性作用，故可認(rèn)為姜黃素口服單劑量耐受性良好，可達(dá)8 000 mg。
Cheng等[6]對(duì)患5種惡性疾病的25例患者進(jìn)行了臨床前瞻性研究，評(píng)估了姜黃素的安全性。開(kāi)始給藥劑量為500 mg/d，若未出現(xiàn)連續(xù)的2級(jí)或2級(jí)以上的毒性反應(yīng)，則劑量依次增加為1 000，2 000，4 000，8 000和12 000 mg/d。結(jié)果表明連續(xù)口服劑量8 000 mg/d姜黃素3個(gè)月，機(jī)體未出現(xiàn)與姜黃素相關(guān)的毒性反應(yīng)； 3個(gè)月后，檢查患者病變組織，發(fā)現(xiàn)病變組織明顯改善。
2 臨床研究
2.1 姜黃素治療腸道疾病
2. 1.1 炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）IBD又稱非特異性腸炎，廣義的IBD包括各種炎癥性腸病，如潰瘍性直腸炎；狹義一般是指克羅恩?。–rohn’sdisease）和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。
Holt等[7]研究了姜黃素對(duì)潰瘍性直腸炎和克羅恩病的作用。5例潰瘍性直腸炎受試者試驗(yàn)前都曾服用5-氨基水楊酸，姜黃素給藥550 mg/次，2 次/d，連續(xù)1月；隨后550mg/次，3 次/d，連續(xù)1月，分析受試者血液、生化及炎性指數(shù)。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，5例患者癥狀均有改善，2例已不再服用5-氨基水楊酸，2例減少了5-氨基水楊酸藥量。5例克羅恩病受試者在用藥（5-氨基水楊酸或6-甲基強(qiáng)的松）的基礎(chǔ)上，姜黃素給藥360 mg/次，3 次/d，連續(xù)1月；隨后，360 mg/ 次，4 次/日。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，所有受試者克羅恩病活動(dòng)指數(shù)平均下降了55%，沉降率平均下降了10 mm/h，C反應(yīng)蛋白下降了0.1 mg/dL，且對(duì)患者肝腎功能無(wú)明顯影響。該研究為開(kāi)展大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供了依據(jù)。
Hanai等[8]研究了姜黃素預(yù)防UC復(fù)發(fā)的能力。89例靜止期UC患者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)，其中43例除服用柳氮磺胺吡啶或美色拉嗪外，于早、晚餐后各服姜黃素1.0 g，余者服安慰劑，連續(xù)6個(gè)月。試驗(yàn)初期、每隔2個(gè)月及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，檢查受試者的臨床活性指數(shù)（CAI）和內(nèi)鏡指數(shù)（EI）。結(jié)果姜黃素組2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)（4.65 %）；安慰劑組8例復(fù)發(fā)（20.51 %），表明姜黃素與安慰劑預(yù)防UC復(fù)發(fā)率明顯不同，姜黃素能明顯改善患者CAI和EI，抑制UC發(fā)病率。
2.1.2 腸易激綜合征（irritate bowel syndrome，IBS） IBS是一種常見(jiàn)功能性腸道疾病，其特征多為腹痛、腹脹、便秘或腹瀉等。Bundy等[9] 隨機(jī)將207例受試者分成2組，一組每日服用姜黃根提取物1片，另一組服用2片，試驗(yàn)8周后，兩組IBS發(fā)病率分別降低53%和60%，治療后IBS癥狀顯著解，兩試驗(yàn)組無(wú)明顯差異。
Shimouchi等[10]研究了姜黃素類物質(zhì)對(duì)腸蠕動(dòng)的影響。選定8例健康受試者分成兩組，試驗(yàn)組隨食物攝入含姜黃素的咖喱粉，對(duì)照組則不進(jìn)含姜黃素的咖喱粉；每隔15 min測(cè)定呼出氣體中的氫含量，連續(xù)6 h。兩組比較，試驗(yàn)組呼出氣中氫含量顯著增加，且小腸通過(guò)時(shí)間縮短，表明姜黃素類物質(zhì)能增加腸蠕動(dòng)，促進(jìn)糖類在結(jié)腸中的發(fā)酵作用。
2.2 促進(jìn)例體膽囊收縮
Rasyid 等[ 1 1 ]為比較姜黃素和安慰劑對(duì)健康例體膽囊的作用。將12 例受試者分為兩組進(jìn)行隨機(jī)雙盲交叉研究，在給予姜黃素或安慰劑前空腹膽囊容積分別為（ 15.74±4.29）mL和（15.98±4.08）mL，二者相似；分別給予20 mg姜黃素或相同量安慰劑后0.5，1.0, 1.5 和2 . 0 h 測(cè)量膽囊容積，姜黃素組膽囊容積分別降低了（ 11.8±6.9）%，（16.8±7.4）%，（22.0±8.5）%，（ 2 9 . 3 ±8 . 3 ）% ，安慰劑組在0 . 5 h 后顯著下降，約（ 10.9±22.8）%，1.0 h后膽囊容積開(kāi)始增加，相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，試驗(yàn)表明，姜黃素能夠誘使例體膽囊發(fā)生收縮。
Rasyid [12]還研究了膽囊收縮50 %時(shí)所需姜黃素的量及姜黃素用量與膽囊收縮的線性關(guān)系，結(jié)果表明姜黃素劑量對(duì)膽囊收縮作用有顯著差異，在試驗(yàn)基礎(chǔ)上確定使膽囊容積收縮50 %所用姜黃素的量為40 mg，但無(wú)數(shù)據(jù)證明膽囊收縮量與姜黃素劑量呈線性關(guān)系。
表1 服用20 mg姜黃素和安慰劑后膽囊容積/mL
2.3 對(duì)例體血脂水平的影響
例體血脂異常是導(dǎo)致高血脂、動(dòng)脈硬化等心血管疾病的重要原因。Soni等[13]研究了姜黃素對(duì)例體血清膽固醇和脂質(zhì)過(guò)氧化物的作用，10例受試者每日給予姜黃素500 mg，連續(xù)7 d，一周后發(fā)現(xiàn)血清中總膽固醇下降了11.63 %，高密度脂蛋白上升了29 %，脂質(zhì)過(guò)氧化物下降了33 %，認(rèn)為姜黃素對(duì)降低膽固醇有積極作用。而B(niǎo)auma等[14]的試驗(yàn)得到了不同的結(jié)果。將36例分成安慰劑組、姜黃素給藥1 g/d、g/d試驗(yàn)組，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。在消除各組差異后，于用藥初、1個(gè)月、6個(gè)月分別測(cè)量3組受試者血清總膽固醇、HDL膽固醇、LDL膽固醇及甘油三酯含量變化并比較，發(fā)現(xiàn)姜黃素給藥組無(wú)組間差異，與安慰劑組之間亦無(wú)顯著差異，認(rèn)為姜黃素?zé)o降低血清膽固醇的作用。Alwi等[15] 通過(guò)63例急性冠脈綜合征受試者研究了不同劑量姜黃素對(duì)膽固醇的影響，得到了與Bauma類似的結(jié)果。
2.4 抗癌作用
癌癥是一種過(guò)度增生性疾病，姜黃素能阻斷癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖及侵襲，作為抗癌藥物，在結(jié)直腸癌，乳腺癌、胰腺癌、淋巴性白血病及前列腺癌等治療方面，具有廣闊的前景[16]。
2.4.1 結(jié)直腸癌 Sharma等[17]將15例經(jīng)用標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)效的中晚期結(jié)直腸癌病例分成4個(gè)姜黃素劑量組，最小劑量0.45g/d，最大劑量為3.6 g/d，通過(guò)檢測(cè)血液中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、PG E2、M1G含量變化反映姜黃素的作用，其中，3.6 g/d劑量組，在第1和第29日，誘導(dǎo)型PG E2分別降低了62 %和57 %。Garcea等[18]給予結(jié)直腸癌受試者姜黃素3.6 g/d，連續(xù)7 d，于給藥初及最后一次服藥6~7 h后，分別檢查正常和病變結(jié)直腸組織，發(fā)現(xiàn)二者姜黃素濃度分別為（12.7±5.7）和（7.7±1.8） nmol/g，同時(shí)M1G顯著下降。
2.4.2 胰腺癌 Dhillon等[19]在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中以白細(xì)胞介素IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子為指標(biāo)，研究了姜黃素對(duì)胰腺癌的作用。受試者每日口服姜黃素8 g, 連續(xù)2個(gè)月，若受試者出現(xiàn)療效則按相同方法繼續(xù)試驗(yàn)。對(duì)其中11例受試者進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，姜黃素對(duì)胰腺癌有生物活性，其中1例病情穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月，另1例腫瘤曾出現(xiàn)短暫且明顯消退。由于目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的用于治療該病的吉西他濱、厄洛替尼有效率<10%, 因此，有關(guān)姜黃素對(duì)胰腺癌治療的研究有巨大的空間。
2.4.3 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 Zhang等[20]研究了姜黃素對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）細(xì)胞和來(lái)自CTCL患者外周血單核細(xì)4胞（PBMCs）的抗癌活性。用濃度5~20 μmol/L姜黃素培養(yǎng)CTCL細(xì)胞24 h和48 h，其誘導(dǎo)3種CTCL細(xì)胞凋亡且呈時(shí)間劑量依賴關(guān)系；同時(shí)用濃度為5~20 μmol/L的姜黃素培養(yǎng)PBMCs 48 h，與健康捐贈(zèng)細(xì)胞相比，姜黃素更能誘導(dǎo)CTCL患者外周血單核細(xì)胞凋亡。試驗(yàn)表明通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)CTCL細(xì)胞中的STAT-3和NF-κB信號(hào)途徑，姜黃素能選擇性地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，為姜黃素可能作為治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤藥物提供了藥理機(jī)制基礎(chǔ)。
2.4.4 多發(fā)性骨髓瘤 Bharti[21-22]分析評(píng)價(jià)了22例多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者骨髓CD138+細(xì)胞，并用免疫細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)了NF-κB和STAT3活性，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，所有患者M(jìn)M細(xì)胞都能表達(dá)活性的NF-κB和STAT3，健康受試者細(xì)胞中則不存在。體外經(jīng)姜黃素治療后，MM細(xì)胞中
NF-κB和STAT3活性受到抑制，MM細(xì)胞存活率下降；此外，在抑制NF-κB和STAT3活性和誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡的效果上，姜黃素優(yōu)于地塞米松，表明姜黃素在治療多發(fā)性骨髓瘤上具有潛力。
2.4.5 慢性B型淋巴細(xì)胞性白血病 姜黃素能抑制NIK/IKK復(fù)合物，具有誘導(dǎo)原發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞性白血?。˙-CLL）細(xì)胞凋亡的活性。Everett等[23]在培養(yǎng)基中加入不同量姜黃素培養(yǎng)原代白血病細(xì)胞，然后評(píng)價(jià)其凋亡。取14例患者的B-CLL細(xì)胞，姜黃素誘導(dǎo)其凋亡的半數(shù)有效濃度（EC50）為5.5 μmol/L，來(lái)自健康捐贈(zèng)者的單核細(xì)胞，其EC50為21.8μmol/L。在48 h的排藥時(shí)間間隔期間，姜黃素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡呈時(shí)間相關(guān)性，姜黃素被清除5 h后，誘導(dǎo)凋亡的能力顯著下降。
2.4.6 乳腺癌 除研究單獨(dú)使用姜黃素治療某些癌癥的作用外，一些抗癌藥物聯(lián)合姜黃素增加抗癌作用的臨床研究也在進(jìn)行。Robert等[24]通過(guò)14乳腺癌患者參與的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究了姜黃素與多西紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用的可行性及耐受性。多烯紫杉醇每3周靜脈滴注100 mg/m2，每次給藥時(shí)間1h，循環(huán)6次；姜黃素口服給藥，根據(jù)循環(huán)，劑量從500 mg/d 依次增加直至出現(xiàn)劑量限制毒性為止，每一劑量連續(xù)7 d。研究確定姜黃素最大劑量為8 g/d，在與標(biāo)準(zhǔn)劑量多烯紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，推薦每3周連續(xù)服用姜黃素7 d，每日600 mg。目前單獨(dú)應(yīng)用多烯紫杉醇和多烯紫杉醇聯(lián)合姜黃素治療乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
2. 4.7 前列腺癌 持續(xù)的前列腺炎癥易致前列腺癌發(fā)生，較高水平的前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）能夠反映前列腺炎癥狀況，介入治療改善PSA水平對(duì)預(yù)防前列腺癌的發(fā)生具有有益作用。Ide等[25]研究了異黃酮類和姜黃素對(duì)前列腺癌細(xì)胞（LNCaP）的作用，且進(jìn)行了臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)兩者對(duì)血中PSA水平的影響。在大豆異黃酮和姜黃素治療前后，檢測(cè)LNCaP細(xì)胞中雄激素受體的表達(dá)和PSA；發(fā)現(xiàn)治療后，LNCaP細(xì)胞中PSA生成顯著下降。
隨機(jī)將85例受試者分成兩組進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，根據(jù)受試者血中PSA水平，以10 ng/mL為界分成2組。1組（PSA≤10 ng/ mL）：安慰劑32例，給藥28例；2組（PSA>10 ng/mL）：安慰劑10例，給藥15例，試驗(yàn)6個(gè)月。2組給藥的15例其PSA顯著下降，由治療前的（18.8±12.4） ng/mL降至治療后的（10.2±6.2） ng/mL，見(jiàn)表2。表明姜黃素和大豆異黃酮能通過(guò)抗雄激素作用，抑制前列腺細(xì)胞中PSA產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血中PSA水平。
表 2 患者特征及PSA水平
2.4.8 家族多發(fā)性腺癌 家族多發(fā)性腺癌（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是一種常見(jiàn)染色體顯性疾病，通常使用非甾體抗炎藥和COX-2抑制劑治療。Cruz-Correa等[26]報(bào)道了聯(lián)合應(yīng)用姜黃素和槲皮素治療FAP的效果。5例先前做過(guò)結(jié)腸切除術(shù)的FAP病例口服姜黃素480 mg、槲皮素20 mg，每日3次，連續(xù)6個(gè)月，受試者腸道息肉的數(shù)量和大小均下降，平均降低依次為60.4 %和50.9 %（P<0.05），表明姜黃素和槲皮素聯(lián)合應(yīng)用能夠降低FAP患者回腸和直腸內(nèi)腺瘤的數(shù)量及大小。
2.5 抗炎作用
Durgaprasad等[27]聯(lián)合應(yīng)用姜黃素和胡椒堿緩解慢性熱帶胰腺炎（tropical pancreatitis，TP），20例連續(xù)TP患者隨機(jī)分成2組，一組給予純度為95 %的姜黃素500 mg和胡椒堿5 mg，一組僅給安慰劑，每日3次，連續(xù)6周，評(píng)價(jià)病例疼痛程度及紅細(xì)胞中丙二酰二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）水平。經(jīng)過(guò)治療，與安慰劑相比，紅細(xì)胞中MDA水平明顯下降；同時(shí)GSH水平增加，表明聯(lián)合應(yīng)用姜黃素和胡椒堿能夠有效地逆轉(zhuǎn)TP患者脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，有助于緩解熱帶胰腺炎癥狀。
2.6 對(duì)DNA和細(xì)胞的保護(hù)作用
Biswas[28]選取286例受試者，研究姜黃素對(duì)砷誘導(dǎo)引起的DNA損傷的保護(hù)作用。將受試者隨機(jī)分成2組，一組口服姜黃素及胡椒堿（20:1）500 mg，每日2次，連續(xù)3個(gè)月，胡椒堿主要用于提高姜黃素的生物利用度；另一組給予安慰劑作為對(duì)照。經(jīng)治療后，試驗(yàn)組DNA損傷降低，活性氧形成和脂質(zhì)過(guò)氧化作用被抑制，表明姜黃素有保護(hù)由砷引起DNA損傷的作用。
2.7 其它疾病
Ng等[29]通過(guò)比較亞洲例對(duì)食用富含姜黃素的咖喱粉頻率，研究了姜黃素對(duì)病例認(rèn)知功能的影響，認(rèn)為常食用富含姜黃素的食物能夠改善患者的認(rèn)知功能。Ringman等[30]認(rèn)為姜黃素在預(yù)防治療阿爾茨海默病有著良好的前景。
Lal等[31]研究了姜黃素治療慢性葡萄膜炎的作用，隨機(jī)將32例受試者分成2組，一組18例僅接受姜黃素，每日3次，每次375 mg；另一組除姜黃素外還接受抗結(jié)核藥物治療，連續(xù)12周。結(jié)果僅服用姜黃素的病例都得到好轉(zhuǎn)，另一組好轉(zhuǎn)率為86 %，在接下來(lái)的隨訪中發(fā)現(xiàn)，第一組復(fù)發(fā)率為55 %，第二組為36 %，表明姜黃素具有藥效作用。
Golombick等[32]利用安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)法檢測(cè)了姜黃素對(duì)意義未定的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS）患者漿細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用。將26例受試者隨機(jī)分成2組，一組于飯前1 h或飯后0.5 h口服姜黃素，2 g/次，2次/d，另一組口服安慰劑，連續(xù)3個(gè)月，隨后交叉試驗(yàn)，進(jìn)行6個(gè)月。3個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)于血清副蛋白水平較高（>20 g/L）的10例中5例（50 %）血清副蛋白降低了12%~30%，低于20 g/L的患者，治療期間水平穩(wěn)定；27 %受試者的Ⅰ型膠原蛋白N端肽降低了25%，安慰劑組在治療期間基本不變，交叉試驗(yàn)后，則有2例的Ⅰ型膠原蛋白N端肽分別降低了12.5%和15%。
Kalpravidh等[33]對(duì)21例β地中海貧血病患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的試驗(yàn)，研究了姜黃素類化合物對(duì)該病的改善作用。受試者每日口服給藥500 mg，連續(xù)12個(gè)月；治療期間，每隔2個(gè)月取血1次，停藥3個(gè)月后，再取血檢測(cè)患者超氧化物歧化酶（SOD）和還原型谷胱甘肽（GSH）等相關(guān)指標(biāo)。治療前患者SOD水平較高，GSH水平低，患者氧化應(yīng)激作用較強(qiáng)；堅(jiān)持給藥后，以上指數(shù)改善，但停藥3個(gè)月后，指標(biāo)參數(shù)又重新回到開(kāi)始水平，表明堅(jiān)持服用姜黃素類物質(zhì)，能夠改善β地中海貧血病患者由于氧化性應(yīng)激帶來(lái)的損傷。
此外，Ovbiagele[34]還研究了姜黃素抗休克的機(jī)制，認(rèn)為姜黃素對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用；Burns等[35]研究了姜黃素對(duì)進(jìn)行性肥大性間質(zhì)性神經(jīng)病的治療作用。
2.8 正在進(jìn)行的臨床研究
目前有關(guān)姜黃素的臨床研究十分活躍，正在進(jìn)行或?qū)⒁_(kāi)展的臨床試驗(yàn)較多，如特應(yīng)性哮喘、Ⅱ型糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤等，其中一些研究進(jìn)展迅速，如處于臨床Ⅱ期的乳腺癌試驗(yàn)、Ⅱ期的結(jié)直腸癌試驗(yàn)、Ⅲ期的Leber氏遺傳性視神經(jīng)病試驗(yàn)等，因此相關(guān)研究需密切關(guān)注。表3為美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)提供的有關(guān)姜黃素臨床研究的進(jìn)展情況。
表3 姜黃素部分臨床研究狀況
|
研究?jī)?nèi)容 |
臨床試驗(yàn) |
研究進(jìn)度 |
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結(jié)腸癌 |
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期 |
已完成 |
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慢性銀屑病 |
Ⅱ期 |
已完成 |
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胰腺癌 |
Ⅲ期 |
已完成 |
|
腸易激綜合征 |
Ⅳ期 |
正在進(jìn)行 |
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皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 |
Ⅱ期 |
即將進(jìn)行 |
|
家族多發(fā)性腺癌 |
Ⅱ期 |
已終止 |
|
乳腺癌 |
Ⅱ期 |
正在進(jìn)行 |
|
輻射性皮炎 |
Ⅱ，Ⅲ期 |
正在進(jìn)行 |
|
阿爾茨海默病 |
Ⅰ，Ⅱ期 |
已完成 |
|
囊性纖維化 |
Ⅰ期 |
已完成 |
|
頭頸癌 |
Ⅰ，Ⅱ期 |
即將進(jìn)行 |
|
|
3 展望
過(guò)去50年內(nèi)對(duì)姜黃素的大量研究表明，姜黃素有廣泛的藥理活性，特別是在抗氧化及抗癌等方面有重大的應(yīng)用潛力。由于姜黃素水中溶解度小，口服難吸收，且在腸道吸收過(guò)程中易轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物進(jìn)入漿膜，然后以葡糖苷酸結(jié)合物或硫酸結(jié)合物的形式進(jìn)入全血循環(huán)，降低了生物利用度，限制了其在臨床的應(yīng)用。
聯(lián)合用藥是提高姜黃素生物利用度的一種途徑，姜黃素與胡椒堿或槲皮素聯(lián)合應(yīng)用能大大提高單獨(dú)使用姜黃素時(shí)的生物利用度，縮短達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間。利用現(xiàn)代制劑新技術(shù)，能有效地增加姜黃素穩(wěn)定性，提高其生物利用度，如將姜黃素載入微囊或脂質(zhì)體等新型給藥載體，能夠有效地提高姜黃素的生物利用度。改變給藥途徑，如做成注射劑或?qū)⒔S素制成靶向制劑，亦能提高姜黃素生物利用度，最大限度的發(fā)揮藥效。
隨著更深入合理臨床研究的不斷深入及現(xiàn)代制劑新技術(shù)的不斷發(fā)展，相信姜黃素必將作為一種新型藥物給患者帶來(lái)福音。
參考文獻(xiàn)
[1] 賈紹華，張舜堯. 姜黃素藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2009, 3（22）:188-189.
[2] Epstein J, Sanderson I R, Macdonald T T. Curcumin as a therapeutic agent: the evidence from in vitro, animal and human studies [J]. Br J Nutr, 2010, 9(1):8-14.
[3] Goel A, Kunnumakkara A B, Aggarwal B B. Curcumin as “Curecumin”: From kitchen to clinic [J]. Biochem Pharmacol, 2008, 75(4):787-809.
[4] Sharma RA, Hill H R, Ireson C R. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral curcuma extract in patients with colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2001, 7(7): 1894-1900.
[5] Lao C D, Ruffin M T, Normolle D, et al. Dose escalation of a curcuminoid formulation[J]. BMC Complement Altern Med, 2006, 6:10.
[6] Cheng A L, Hsu C H, Lin J K, et al. Phase Ⅰ clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions[J]. Anticancer Res, 2001, 21(4B): 2895-2900.
[7] Holt P R, Katz S, Kirshoff R. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot study[J]. Dig Dis Sci, 2005, 50(11):2191-2193.
[8] Hanai H, Iida T, Takeuchi K, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double- blind, placebo-controlled trial[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 , 4(12):1502-1506.
[9] Bundy R, Walker A F, Middleton R W, et al . Turmeric extract may improve irritable bowel syndrome symptomology in otherwise healthy adults: a pilot study[J]. J Altern Complement Med, 2004, 10 (6):1015-1018.
[10] Shimouchi A, Nose K, Takaoka M, et al. Effect of dietary turmeric on breath hydrogen[J]. Dig Dis Sci, 2009, 54(8): 1725-1729.
[11] Rasyid A, Lelo A . The effect of curcumin and placebo on human gall-bladder function: an ultrasound study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13(2):245-249.
[12] Rasyid A, Rahman A R A, Jaalam K, et al. Effect of different curcumin dosages on human gall bladder[J]. Asia Pacific J Clin Nutr, 2002 , 11(4): 314-318.
[13] Soni K B, Kuttan R. Effect of oral curcumin administration on serum peroxides and cholesterol levels in human volunteers[J]. Indian J Physiol Pharmacol, 1992, 36(4):273-275.
[14] Bauma L, Stanley K K, Vincent C T, et al. Curcumin effects on blood lipid profile in a 6-month human study[J]. Pharmacol Res, 2007, 56(6):509-514.
[15] Alwi I, Santoso T, Suyono S, et al. The effect of curcumin on lipid level in patients with acute coronary syndrome[J]. Acta Med Indones, 2008, 40(4):201-210.
[16] Shishodia S, Chaturvedi M M, Aggarwal B B. Role of curcumin in cancer therapy[J]. Curr Probl Cancer, 2007, 31(4):243-305.
[17] Sharma R A, Euden S A, Platton S L, et al. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(20): 6847-6854.
[18] Garcea G, Berry D P, Donald J L, et al. Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the colorectum and their pharmacodynamic consequences[J] . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005, 14(1):120-125.
[19] Dhillon N, Aggarwal B B, Robert A N, et al. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer [J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(14):4491-4499.
[20] Zhang C L, Li B Q, Zhang X, et al. Curcumin selectively induces apoptosis in cutaneous T-cell lymphoma cell lines and patients’ pbmcs: potential role for stat-3 and NF-κB signaling[J]. J Invest Dermatol, 2010, 130(8):2110-2119.
[21] Bharti A C, Donato N, Singh S, et al. Curcumin (diferuloylmethane) down-regulates the constitutive activation of nuclear factor–κB and IκBα kinase in human multiple myeloma cells, leading to suppression of proliferation and induction of apoptosis[J]. Blood, 2003, 101(3):1053-1062.
Bharti A C, Shishodia S, Reuben J M, et al. Nuclear factor-κB and STAT3 are constitutively active in CD138+ cells derived from
multiple myeloma patients, and suppression of these transcription factors leads to apoptosis[J]. Blood, 2004, 103(8):3175-3184.
[23] Everett P C, Meyers J A, Makkinje A, et al. Preclinical assessment of curcumin as a potential therapy for B-CLL[J]. Am J Hematol, 2007 , 82(1):23-30.
[24] Robert B M, Kwiatkowski F, Leheurteur M, et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer[J]. Cancer Biol Ther, 2010, 9(1):8-14.
[25] Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K, et al. Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen[J]. The Prostate, 2010, 70(10): 1127-1133.
[26] Cruz-Correa M, Shoskes D A, Sanchez P, et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4
(8):1035-1038.
[27] Durgaprasad S, Ganesh P C, Vasanthkumar, et al. A pilot study of the antioxidant effect of curcumin in tropical pancreatitis[J]. Indian J Med Res, 2005, 122(4):315-318.
[28] Biswas J, Sinha D, Mukherjee S, et al. Curcumin protects DNA damage in a chronically arsenic-exposed population of West Bengal[J]. Hum Exp Toxicol, 2010, 29(6): 513-524.
[29] Ng T P, Chiam P C, Lee T, et al. Curry consumption and cognitive function in the elderly[J]. Am J Epidemiol, 2006, 164(9): 898-906.
[30] Ringman J M, Frautschy S A, Gregory M C, et al. A potential role of the curry spice curcumin in Alzheimer’s disease[J]. Curr Alzheimer Res, 2005, 2(2): 131–136.
[31] Lal B, Kapoor A K, Asthana O P, et al. Efficacy of curcumin in the management of chronic anterior uveitis[J]. Phytother Res, 1999, 13(4):318-322.
[32] Golombick T, Terrence H D, Vladimir B, et al. The potential role of curcumin in patients with monoclonal gammopathy of undefined significance—its effect on paraproteinemia and the urinary n-telopeptide of type I collagen bone turnover marker[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(18): 5917-5922.
[33] Kalpravidh R W, Siritanaratkul N, Insain P, et al. Improvement in oxidative stress and antioxidant parameters inβ-thalassemia/Hb E patients treated with curcuminoids[J]. Clin Biochem, 2010, 43(4-5):424-429.
[34] Ovbiagele B. Potential role of curcumin in stroke prevention [J]. Expert Rev Neurother, 2008, 8(8): 1175-1176.
[35] Burns J, Joseph, MPharm P D, et al. Effect of oral curcumin on De′je′rine-Sottas disease[J]. Pediatr Neurol, 2009, 41(4): 305-308.
